非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成为全球慢性肝病的主要病因。受影响的患者患慢性肾病的风险也更高。目前还没有经过批准的治疗方法，这一人群的治疗选择也很少。

      IIa期LIVIFY试验结果显示，单次每日口服vonafexor (FXR激动剂)可在短期内降低肝脂肪、肝酶、纤维化生物标志物、体重和腹围，并可能改善肾功能，而可能的轻中度瘙痒(外周FXR类作用)和LDL-胆固醇升高是可使用低剂量和他汀类药物控制的。

研究目的

      LIVIFY试验研究了第二代非胆汁酸法尼类X受体（FXR）激动剂vonafexor在疑似纤维化NASH患者中的安全性、耐受性和有效性。

研究方法

      IIa期双盲研究分两部分进行。

      A部分患者随机分组(1:1:1:1:1)，分别接受安慰剂、vonafexor 100mg每日2次(VONA-100BID)、vonafexor 200mg每日1次(VONA- 200QD)、或400 mg vonafexor QD (VONA- 400 QD) 用于安全性试验、药代动力学/药效动力学试验；B部分随机分组(1:1:1)，分别接受安慰剂、vonafexor 100mg QD (VONA- 100QD)或VONA- 200 QD。

      主要疗效终点是通过MRI-质子密度脂肪分数评估的肝脏脂肪含量降低(LFC)。次要终点包括从基线到第12周校正T1值和肝酶的降低。

图1 A、B部分方案设计

研究结果

      120例患者随机分组(A部分，n = 24; B部分，n = 96)。在B部分中，与安慰剂组(-2.3% [0.9]，p= 0.002和0.012)相比，VONA- 100QD组(-6.3%[0.9])和VONA- 200QD组(-5.4%[0.9])的LFC最小二乘平均(SE)绝对变化从基线到第12周显著降低。

      VONA-100QD组和VONA-200QD组分别有50.0%和39.3%的患者实现了> 30%的相对LFC降低，而安慰剂组仅为12.5%。

图2  MRI-PDFF评估LFC基线至第12周的变化(B部分)

      使用vonafexor还观察到体重、肝酶和cT1的降低。以肌酐为基础的肾小球滤过率在活动组得到改善，但在安慰剂组没有。安慰剂组、VONA-100QD组和VONA-200QD组分别有6.3%、9.7%和18.2%的受试者报告轻度至中度全身瘙痒。

图3  从基线至第12周的cT1变化(B部分)

研究结论

      在疑似纤维化NASH患者中，vonafexor是安全的，能有效减少肝脏脂肪，改善肝酶，减轻体重，并可能对肾脏有益。

      这些结果支持更长期和更大规模试验的探索，旨在解决NASH中未满足的医疗需求。

参考文献： Vlad Ratziu, Stephen A. Harrison, etc. Hepatic and renal improvements with FXR agonist vonafexor in individuals with suspected fibrotic NASH. Hepatol. 2023, 78, 479-492.